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菌群与疾病的关系探讨之一:先有鸡还是先有蛋?

发布:2017/8/31

  掐指一算,小昌也是有十几年菌群研究项目经验的老司机了,本以为做的多会的多,结果却是做得越多疑问越多,所以小昌对菌群研究的评价就是“这里的水很深啊”。

  很多医生问小昌“是人生病了导致菌群改变还是菌群变化引发了疾病?”这也是从事菌群与疾病研究的人都会有的疑惑吧?小昌在给医生做讲座的时候经常把这一问题等同于菌群与疾病关系研究方面的“先有鸡还是先有蛋”。虽然小昌无法直接给您答案,但是可以给大家一个思路“怎么去证明先有鸡还是先有蛋的问题”。这一思路来源于2013年赵立平教授发表的一篇肥胖与肠道菌群关系研究的文章,一直被小昌奉为经典,在此与大家一起分享。

   首先,我们要确定菌群和疾病是否有关系,在有关系的基础上再来讨论菌群与疾病的变化谁先谁后的问题。这里就必须要提一下在做临床与菌群研究时的第一个科研项目类型,菌群的横向比较。目前临床疾病种类众多,但对于大部分临床医生来说对菌群研究仍处于了解阶段,因此开启医生菌群研究领域的第一个课题,多是看看我们所关注的疾病与菌群是否有关?有什么样的关系?

  该篇文献是发现一名肥胖患者在3个月饮食干预后体重减少了50公斤,便对此患者3个月干预期间的菌群做了分析,结果发现该患者在减重的过程中,细菌Enterobacter属的含量逐步降低,而在正常人的肠道中,此细菌的含量不到1%,因此作者怀疑此菌与肥胖有关。第一步,寻找差异结束。

  在找到差异之后,得到目的细菌,才能进行下面的研究。做微生物的人都知道,细菌的分离培养是一个长期而又枯燥的工作。由于受到项目周期的影响,很多医生会问小昌有没有捷径可以走?答案是肯定的,如果您能把目标菌定位到种甚至菌株,那么就可以直接去菌种库购买相应的细菌,感兴趣的看官可以参考宁光院士近期发表在Nature Medicine上的文章。但是此处文章中的细菌B29真真切切是分离出来的,可见该课题组在微生物研究上的技术水平绝对不容小觑。第二步,目标菌的分离又是一个漂亮的ending。

  得到目标菌株之后,大家都想知道这株菌是不是真正的肥胖元凶,那么动物模型就不可避免了,无论是这篇文献还是宁光院士筛选的具有减肥功能的多形拟杆菌(BT 菌)都是通过无菌鼠模型得以证实的。把细菌B29接种到无菌小鼠并给予两种生活条件的模拟,确实发现B29是引起肥胖的元凶,且高脂饮食会让细菌的作用得以放大。所以,爱吃肉的小伙伴们,如果您的肠道中有B29,是不是该考虑素食了?第三步,功能验证完美收官。

  寻找差异----筛选细菌----功能验证,这是寻找菌群与疾病关系的常规思路。这一思路学微生物的人理论上都知道,就是来源于科!赫!法!则!,小昌再和大家回顾一下。

科赫法则(Koch s postulates)包括:

  1.  在每一病例中都出现相同的微生物,且在健康者体内不存在;
  2. 要从宿主分离出这样的微生物并在培养基中得到纯培养(pure culture);
  3. 用这种微生物的纯培养接种健康而敏感的宿主,同样的疾病会重复发生;
  4. 从试验发病的宿主中能再度分离培养出这种微生物来。

  如果进行了上述4个步骤,并得到确实的证明,就可以确认该生物即为该病害的病原物。

  想知道您所关注的疾病与菌群之间的因果关系,不妨尝试下该思路。

  文章提到的两篇重量级文章在此,供大家查阅。

  1. ?Na Fei and Liping Zhao, Anopportunistic pathogen isolated from the gut ofan obese human causes obesity ingermfree mice,2012, ISME
  2. ?RuixinLiu, Jie Hong1, Xiaoqiang Xu et al.,Gut microbiome and serummetabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention,2017,NatureMedicine.
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